中国当前实践规范是 2020 年 7 月 1 日施行的《药物临床试验质量管理规范》；2025 年国家药监局公开征求了修订稿意见，但公开信息显示其仍处于征求意见阶段。国际上，ICH E6(R3) 已于 2025 年 1 月正式定稿，ICH M11 临床试验方案模板也已于 2025 年 11 月定稿，SPIRIT 2025 也已发布更新版方案清单。因此，现在写方案，最好采用“中国 GCP 合规 + ICH E6(R3)/E8(R1)/E9(R1) 思路 + M11/SPIRIT 结构化表达”这条线。

核心10 条：

1. 这项试验到底要回答什么问题？（研究目的）。

方案不是资料拼盘，而是围绕一个明确临床问题展开的作战图。探索性试验和确证性试验的写法不能混：探索性允许更灵活，确证性则必须围绕预设假设、关键疗效/安全性问题来设计。试验目的一旦模糊，后面的终点、样本量和统计方法几乎都会失真。

2. 主要研究目的、主要终点、估计目标、统计分析，必须一条线打通。

这是现在最容易出问题的地方。ICH E8(R1) 和 E9(R1) 都强调，研究目的要进一步细化为 estimand（估计目标），把“比较谁、在什么人群、什么结局、如何处理救援治疗/停药/换药等中间事件”说清楚；统计分析要与这个 estimand 对齐，而不是写到最后才补一个分析方法。简单说，终点要能被准确定义、测量、分析、解释。

3. 入排标准不要只顾“干净”，还要顾“真实可入组”。

方案常见错误是排得太细、太严，导致中心筛选率过低，或者入组人群与未来真实用药人群脱节。

ICH E8(R1) 明确提出：研究人群应尽量具有代表性；若关心特定亚组，也要在设计阶段考虑其充分代表性。

实际写作时，入排标准要做到三点：医学上必要、执行上可判定、招募上可实现。

4. 对照组和背景治疗一定要写得“能落地”，不能只写“标准治疗”。

对照选择的本质，是把药物效应从自然病程、其他治疗和预期效应里分离出来。

安慰剂、空白、标准治疗、阳性对照、外部对照，各自适用条件不同。

尤其背景治疗、允许合并用药、禁止用药、救援治疗触发条件，如果写得模糊，后期解释疗效时会非常被动。

5. 访视流程和检查项目要围绕“关键质量因素”收，不要什么都想要。

ICH E6(R3) 和 E8(R1) 都把“quality by design”放得很靠前，强调应先识别 critical-to-quality factors，并尽量删去非必要活动和非必要数据采集。

方案写作里：每一项检查、每一个时间点、每一张量表都要问一句——它是否直接服务于主要目的、关键次要目的、安全性判断或监管决策？

“过度采集不仅增加负担，也会拉低执行质量。”

6. 安全性管理部分不能只列 AE/SAE，要写清“怎么管”。

安全性章节，至少应把这些写实：AE/SAE 定义与分级依据、归因原则、报告路径、研究者与申办方职责、暂停/停药规则、剂量调整规则、妊娠处理、紧急揭盲条件、必要时的数据监查委员会安排。

7. 随机、盲法、揭盲、违背方案处理，必须提前写细。

凡是随机对照试验，随机方法、分层因素、分配隐藏、盲态维持、紧急揭盲流程，都要前置规定。

对偏倚控制不能停留在“采用随机双盲设计”这句话上。

ICH E8(R1) 明确要求在设计阶段识别并控制潜在偏倚来源。实践中，很多项目统计学很高级，但是基本机制写得太空。

8. 样本量计算不要只给结论，要把假设来源写透。

样本量应主要由主要研究目的驱动；若是出于安全性、关键次要终点、亚组分析或监管要求而放大样本量，必须明示并论证。

方案中至少应把效应值假设、方差/事件率来源、脱落率、检验水准、把握度、多重性控制、中期分析、缺失数据和敏感性分析的处理逻辑写清。

统计部分写得像“事后补丁”，会直接影响方案说服力。

9. 伦理与受试者保护部分，要写成“可执行规则”，不是原则宣示。

知情同意、脆弱受试者保护、避孕要求、生殖风险、样本留存、遗传检测、隐私与数据保护、退出机制、补偿和保险等内容，最好都落到具体流程。

中国 GCP 的核心目的之一，就是保护受试者权益与安全，同时保证试验数据真实、完整、可追溯。

10. 方案一定要和相关文件对齐，不要各写各的。

方案、知情同意书、CRF/eCRF、统计分析计划、研究者手册、药物管理文件、医学监查规则、实验室手册之间，常见矛盾包括：终点定义不一致、访视窗不一致、停药规则不一致、分析集定义不一致。

CDE 2023 年已专门发布《药物临床试验方案提交与审评工作规范》，本身就说明“方案质量”已被单独提到审评层面。结构上，采用 ICH M11 模板，内容核对上再参照 SPIRIT 2025 清单，通常最稳。

“致命问题”，写方案时尤其要避开：

1. 目的过大而终点过弱；

2. 入排标准过严导致入组失败；

3. 对照和背景治疗定义不清；

4. 主要终点与样本量不匹配；

5. 中间事件和缺失数据没提前规定；

6. 访视设计过重导致中心执行困难；

7. 方案、ICF、SAP 三份文件互相打架。 

总结：

一份好的药物临床试验方案，应当同时满足四个标准：临床问题清楚、方法学闭环、现场可执行、监管上讲得通。

它不只是伦理和审评要看的文件，更是研究团队、申办方、CRO、统计、医学监查、药物警戒和中心执行的共同工作底稿。